在哺乳动物的胚胎发育中，胚胎的顺利着床可谓是关键的一步。着床的失败被认为是导致早期流产的重要因素之一。但对人类胚胎着床过程的研究一直受到技术限制，制约了我们对人类胚胎早期发育的理解。

囊胚开始在子宫内膜着床。来源：Stocktrek Images/Getty

2019年8月，北京大学生物医学前沿创新中心汤富酬课题组和北京大学第三医院乔杰课题组在《自然》发表的一项研究[1]利用高精度的单细胞多组学测序技术，试图重构人类胚胎着床过程，帮助我们揭开人类胚胎早期发育之谜。

人类胚胎发育始于卵子和精子的结合。受精卵要通过多次卵裂，发育为由内细胞团和滋养层细胞组成的囊胚。囊胚一般是在受精卵第5天至第7天，黏附并逐渐融入子宫内膜而着床，才有机会继续发育形成胎儿。而在这个围着床时期，胚胎对子宫内的环境显得特别敏感。约有五分之一以上自然妊娠的胚胎停止发育或造成流产。而利用辅助生殖技术进行胚胎移植，着床失败率更高。是什么样的胚胎发育异常影响了其正常着床？

要提升胚胎成功着床、健康发育的机会，需要我们弄清控制着床过程的基因调控网络和表观遗传机制。然而由于技术限制，目前很难获得着床后受精7天至14天的人类胚胎来做活体研究（国际上，按照目前的伦理指导原则，不允许使用受精后培养超过14天的人类胚胎）。现有的着床过程研究通常采用小鼠等动物模型。但不同物种之间存在差异，制约了研究结论的有效推导。

汤富酬和乔杰课题组一直合作致力于研究生殖系细胞发育过程中的基因表达，以及表观遗传学调控特征和潜在机制。他们在此项研究中，借助胚胎体外培养和单细胞多组学测序技术，对来自65个围着床期人类胚胎的8000多个细胞进行了系统分析。通过在单细胞水平上建立人类胚胎植入期转录组和DNA甲基化组图谱，他们系统解析了受精后第5到14天的胚胎着床过程中的基因表达调控网络和DNA甲基化动态变化过程。

对转录组数据的分析发现，围着床期胚胎的三个主要细胞谱系 -- 上胚层、原始内胚层、滋养外胚层，表现出各自独特的变化路径，它们为胚胎植入过程中建立母胎连接做好了充分的准备。同时，单细胞多组学测序分析显示，原始内胚层细胞的基因组再次甲基化要迟于上胚层和滋养外胚层细胞。这意味着不同细胞谱系的DNA甲基化动态变化特征各不相同。胚胎在着床过程中通过表观遗传重编程，即不改变DNA序列的情况下调控基因表现，使不同细胞谱系改变了其着床前囊胚阶段原本相似的DNA甲基化模式，呈现出各自独特的基因表达特征。

此外，围着床期雌雄胚胎的X染色体剂量还未达到平衡，但雌性胚胎已逐渐启动并呈现出父源或母源X染色体随机失活趋势，也即失去转录活性。X染色体失活的重要指标是其基因表达的上调。而在着床阶段，雌性和雄性胚胎细胞中的X染色体上调均已启动，只是还没有达到与常染色体表达剂量平衡的状态。

这些发现有助于我们理解人类胚胎着床的复杂分子机制，以及胚胎早期发育的奥秘，同时也对早期流产、胎儿畸形等病症的诊治有一定临床意义。虽然体外模拟和体内胚胎实际发育仍存在差异，但该研究提供的体外培养体系为未来早期胚胎发育的进一步研究奠定了基础。

参考文献：

1. Zhou, F., Wang, R., Yuan, P.et al.Reconstituting the transcriptome and DNA methylome landscapes of human implantation.Nature572, 660–664 (2019).

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